O último jogo do D’Alessandro será no dia 17, contra o Fortaleza, no Beira-Rio e marca o fio de uma era do camisa 10 do Internacional.
No Inter Andres D’Alessandro foi contratado em 18 de julho de 2008, assinando um contrato de 4 anos por 5 milhões de euros, cerca de 11,1 milhões de reais na época.
Fez sua estreia pelo Internacional no dia 13 de agosto de 2008 contra o Grêmio, pela Copa Sul-Americana, jogo que terminou em 1–1, onde o Inter eliminou seu arquirrival, se tornando campeão deste campeonato ao seu final. Fez seu primeiro gol com a camisa do Inter no dia 14 setembro de 2008 contra o Botafogo, pelo campeonato brasileiro, na vitória da equipe colorada por 2–1. No mesmo ano fez, seu 1° gol em Gre-Nais, abrindo o placar na vitória por 4–1.
Até o final do ano de 2008, D’Alessandro jogou com a camisa 15 do Internacional, por este ser o número usado por ele nos jogos da Seleção da Argentina e também porque o ídolo Alex era o dono da 10 na época. Mas, a pedido de Fernando Carvalho, ex-presidente do clube, e também com a saída de Alex para o futebol russo, D’Alessandro passou a usar o número 10.
Jogando pelo Internacional, o meia conquistou a Copa Sul-Americana de 2008 sendo um dos destaques da equipe que conquistou o título na final contra o Estudiantes, da Argentina. Nessa competição, o meia marcou dois gols no segundo jogo semifinal contra o Chivas Guadalajara, do México, no Estádio Beira-Rio. Também foi campeão invicto do Campeonato Gaúcho de 2009.
Em julho de 2009, D’Alessandro teve de ser afastado do grupo colorado para fazer um recondicionamento físico, forçado por uma lesão na perna direita. Por uma desavença com o então treinador Tite, não viajou para o Japão disputar a Copa Suruga Bank de 2009. Foi seu único título conquistado pelo Inter no qual ele não jogou desde 2008, quando chegou ao clube.
Voltou a jogar em 10 de agosto de 2009 na vitória por 3–0 contra o Sport, substituindo Andrezinho nos minutos finais e marcando o terceiro gol contra o time pernambucano. Entretanto, apenas quatro dias após voltar ao time, o meia argentino foi punido pelo Superior Tribunal de Justiça Desportiva com cinco partidas de suspensão, em face de uma confusão protagonizada pelo meia no jogo final da Copa do Brasil 2009, diante do Corinthians, no Estádio Beira-Rio: depois de ser expulso de campo, D’Alessandro tentou brigar com o zagueiro Willian, do time paulista e houve vários minutos de paralisação. Essa punição foi de certa forma boa para o Internacional e para o próprio atleta, tendo em vista que a suspensão poderia chegar a 14 jogos. Essa punição só poderia ser cumprida em jogos do Campeonato Brasileiro.
Ele retornou ao time do Internacional na partida contra o Atlético Mineiro, no dia 2 de setembro de 2009, pelo Campeonato Brasileiro. D’Alessandro entrou no intervalo da partida, marcou o segundo gol da vitória por 3–0 e foi considerado o melhor jogador em campo. O Internacional foi vice-campeão brasileiro em 2009.
No dia 27 de janeiro de 2010, em uma partida válida pelo Campeonato Gaúcho, D’Alessandro sofreu uma entrada muito forte do zagueiro Ferreira, do Juventude. O defensor do time de Caxias do Sul, além da entrada violenta, desferiu um violento golpe com o joelho no rosto de D’Alessandro. O argentino foi levado imediatamente para um hospital de Porto Alegre, onde, após exames, ficou constatada uma fratura ao lado do olho direito. Por isso, foi colocada uma placa metálica com micro-parafusos no local da lesão. Tal placa ficaria de forma permanente no rosto do jogador, e esse procedimento afastou D’Alessandro por aproximadamente 40 dias dos gramados, impedindo-o de jogar parte do Campeonato Gaúcho e da estreia do Internacional na Taça Libertadores da América de 2010.
D’Alessandro voltou a jogar futebol no dia 3 de março de 2010, quando entrou no segundo tempo do jogo contra o Santa Cruz, válido pelo Campeonato Gaúcho e que teve vitória do time Colorado por 4–1. Já no dia 11 de março, D’Alessandro entrou no segundo tempo da partida contra o Deportivo Quito, na capital do Equador, válida pela segunda rodada da Taça Libertadores da América de 2010.
E no dia 18 de agosto de 2010, D’Alessandro realizou o maior sonho de sua carreira: ser campeão da Taça Libertadores da América. Envergando a camisa 10 do Internacional, o meia argentino foi um dos maiores responsáveis pela conquista. Por dar sempre o máximo nos jogos, D’ale foi eleito o futebolista sul-americano do ano de 2010, sendo o primeiro jogador do Inter desde Elías Figueroa em 1976 a receber o prêmio. Fatos que o fizeram entrar para sempre na história do Sport Club Internacional, sendo considerado um dos maiores ídolos colorados da história.
O título fez D’Alessandro também voltar a ser chamado pela Argentina, após cinco anos de ausência, no início do ciclo iniciado após a Copa do Mundo FIFA de 2010. No ano seguinte, foi campeão da Recopa Sul-Americana de 2011.
Em 13 de maio de 2012, D’Alessandro conquistou seu primeiro título como capitão do Internacional. O jogador voltava de lesão, e entrou no intervalo de jogo, no lugar de Tinga. O time perdia por 1–0 para o Caxias no Estádio Beira-Rio, e D’Alessandro como sempre, deu outra cara à equipe. O I nter virou o jogo, com gols de Sandro Silva e Leandro Damião e levantou a taça pela 41° vez.
O ano de 2013 foi muito positivo para o argentino, além de comandar a equipe colorada durante a temporada, o jogador atingiu diversos recordes com a camisa vermelha. Em 17 de março, no jogo contra o Canoas válido pelo Gauchão, D’Alessandro completou seu jogo de número 200 com a camisa do Internacional. Em 22 de agosto de 2013, D’Alessandro fez seu gol de número 50 com a camisa do Internacional contra o Salgueiro no jogo válido pela oitavas da Copa do Brasil.
Em 7 de setembro de 2013, D’Alessandro marcou seu centésimo gol da carreira ao converter um pênalti contra a Ponte Preta pelo Brasileirão. Mais da metade dos gols marcados por D’Alessandro foram pelo próprio Inter, tamanha a identificação do jogador com o clube.
No dia 6 de abril de 2014, entrou para a história ao marcar o primeiro gol da reinauguração do Estádio Beira-Rio, numa partida amistosa contra o Peñarol, do Uruguai. D’Alessandro ainda marcou o segundo gol da vitória do time da casa pelo placar de 2–1.
Em 2015, D’Alessandro foi um dos responsáveis por levar o Internacional ao título do pentacampeonato gaúcho, sendo um dos principais destaques do campeonato. Na Libertadores, D’Alessandro liderou o clube gaúcho as semifinais da competição, sendo eliminado pelo Tigres do México, vice-campeão do torneio para o River Plate.
Em 3 de fevereiro de 2016 foi emprestado para o River Plate. No clube onde foi formado, D’Alessandro conquistou a Recopa Sul-Americana e a Copa da Argentina de 2016. Atuou em 30 partidas na temporada pelo clube argentino, marcando 5 gols. Em seu último jogo pelo River Plate, em 15 de dezembro de 2016 contra o Rosario Central pela final da Copa da Argentina, D’Alessandro foi aplaudido pela torcida do River Plate, após ser substituído no segundo tempo.
Retorno ao Internacional
Em 2017, após terminar seu empréstimo ao River Plate, D’Alessandro voltou para o Inter onde tem mais um ano de contrato. Em 18 de março de 2017, D’Alessandro completou 350 jogos pelo Internacional.
No período em que ficou emprestado ao River Plate, o Internacional sofreu a maior crise de sua história, sendo rebaixado para a Série B de 2017. D’Alessandro retornou ao clube em 2017, onde liderou o Inter na competição sendo o vice-líder em assistências do campeonato. Em 14 de novembro de 2017, a missão estava cumprida após um empate em 0–0 com o Oeste, que garantiu o retorno do Internacional ao Campeonato Brasileiro de 2018.
Em 15 de dezembro de 2017, renovou seu contrato com o Internacional até o fim de 2019
Logo no começo da temporada de 2018, alcançou a incrível marca de 100 assistências com a camisa do Internacional.
No Grenal 415, disputado pelo Gauchão 2018, D’Ale marcou um dos gols da vitória por 2 a 0, o que fez o jogador se tornar o maior artilheiro em Grenais no Século XXI, com um total de nove gols em clássicos. Foi também o 87.° gol com a camisa do Inter, tornando-se o 15.° maior artilheiro da história do clube gaúcho.
Em 23 de novembro de 2020, D’Alessandro anunciou que seu contrato, expirante no dia 31 de dezembro do mesmo ano, não seria renovado. Assim, encerrará seu ciclo de 12 anos pelo Internacional ao fim de 2020.
No dia 19 de dezembro de 2020, fez seu último jogo com a camisa do Colorado, na vitória de 2×0 em cima do Palmeiras, jogo marcado também pela homenagem que recebeu de ex-companheiros, dando adeus ao Internacional, sendo considerado um dos maiores ídolos do clube. D’Alessandro participou de boa parte da temporada do Internacional, que acabou sendo vice-campeão no Campeonato Brasileiro de 2020.
